Immunsuppressive Therapie beim Morbus Crohn
Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind die beiden wesentlichen Vertreter chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED). Die Ursachen dieser Entitäten sind trotz intensivierter Forschung in den letzten Jahren immer noch ungeklärt. Es wird vermutet, dass die Entwicklung der CED das Resultat einer unkontrollierten bzw. insuffizient supprimierten Immunantwort gegen unbekannte Antigene, möglicherweise gegen Bestandteile der Darmflora ist. Dies führt zu einer Schädigung der Mukosa mit Störung der epithelialen Barriere und einem verstärkten Eintritt luminaler Antigene in die Lamina propria, die wiederum eine Akzeleration der pathologischen Immunantwort bedingt. Im Fall des Morbus Crohn kann dieser inflammatorische Prozess jede Lokalisation des gastrointestinalen Traktes von der Mundhöhle bis zum Anus betreffen, mit einer Bevorzugung des terminalen Ileums und Colons. Die Entzündung ist durch einen diskontinuierlichen Befall charakterisiert, die sämtliche Schichten der Darmwand betrifft. Klinisch äußert sich die Erkrankung typischerweise durch Diarrhoe und abdominelle Schmerzen, die mit einem Gewichtsverlust einhergehen.

Deutliche Fortschritte in der Therapie
Nach ersten Berichten, die schon Mitte des 18. Jahrhunderts die charakteristische intestinale Inflammation beschrieben, datiert die wegweisende Publikation Crohns, Ginzburgs und Oppenheimers über die "terminale Ileitis" auf das Jahr 1931. Durch die Einführung von Salazosulphapyridin und die Glucocorticoide haben sich seit etwa 50 Jahren die therapeutischen Möglichkeiten wesentlich verbessert. Die Prognose der M. Crohn-Patienten konnte bis zum heutigen Tag, gemessen an der Lebenserwartung als dem härtesten Parameter, nahezu vollständig dem Niveau der "Normalbevölkerung" angeglichen werden. Dies wurde während der vergangenen 20 Jahre einerseits durch verbesserte Darreichungsformen bekannter Substanzen erreicht, andererseits durch die Einführung neuerer Immunsuppressiva, die im weiteren detailliert dargestellt werden sollen. Ziel der therapeutischen Maßnahmen ist jedoch auch weiterhin die symptomatische Behandlung der akuten Entzündung und die Verlängerung der Remissionsphase, da trotz enormer Fortschritte im Verständnis von Ätiologie und Pathogenese eine ursächliche Therapie des M. Crohn weiterhin nicht zur Verfügung steht.

Systematische Steroidtherapie bei schwerem Schub
Während bei leichtem bis mäßig schwerem Erkrankungsschub ein Therapieversuch mit 5-Aminosalicylaten (5-ASA; 3-4g/die) gerechtfertig ist und bei vorwiegend ileocoecalem Befall Budesonid eingesetzt werden kann (9 mg/die), so ist bei einem Versagen dieser Prinzipien eine sytemische Steroidtherapie indiziert (30-60 mg/die bzw. 1 mg/kg KG). Diese sollte bei einem schweren Schub der Erkrankung ohne Komplikationen primär eingesetzt werden. Für eine Kombinationsbehandlung von 5-ASA und Glukocorticoiden gibt es keine gesicherte Evidenz. Mittels dieser medikamentösen Prinzipien lässt sich sicher bei der Mehrzahl der Patienten eine Remission der Erkrankung erzielen. Die publizierten Daten über die Notwendigkeit einer immunsuppressiven Therapie, die mit bis zu 70% angegeben wird, sind vor dem Hintergrund eines "Selektions-Bias" durch spezialisierte Zentren, in denen schwerkranke Patienten überproportional häufig angetroffen werden, vermutlich insgesamt zu hoch angesiedelt.
Eine Indikation zur Aufnahme einer immunsuppressiven Therapie besteht prinzipiell in einer der folgenden Situationen:

• Chronisch-aktiver Verlauf (persistierende oder rezidivierende Symptomatik über 6 Monate unter einer adäquaten Therapie)
• Steroidrefraktärer Verlauf (liegt vor, wenn nach der Akutphasetherapie und fortgesetzter
  Steroidgabe die klinische Aktivität durch eine kontinuierliche Steroidgabe (=1mg Prednisolonäquivalent/kg KG) nicht zu durchbrechen ist)
• Steroidabhängiger Verlauf (liegt vor, wenn zur Aufrechterhaltung einer stabilen Remission Steroide gegeben werden müssen und 2 Ausschleichversuche innerhalb von 6 Monaten gescheitert sind)

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist noch nicht geklärt, ob oder welcher Patient bereits initial immunsuppressiv behandelt werden sollte. Möglicherweise wird in der Zukunft ein "step-down-Prinzip" im Gegensatz zum heute verfolgten "step-up-Ansatz" zumindest für einen Teil der Patienten sinnvoll sein. Vor Einleitung einer immunsuppressiven Therapie sollte folgende Basisdiagnostik durchgeführt werden: Sonographie des Abdomens, Röntgen-Thorax, Differential-Blutbild, Kreatinin, Glucose, AP bzw. ?-GT, Bilirubin, Amylase bzw. Lipase) und chirurgisch behandelbare Komplikationen (z. B. Stenosen) müssen ausgeschlossen werden. Im Folgenden sei detailliert auf die in der Standardtherapie eingesetzten Substanzen eingegangen:

Azathioprin/6-Mercaptopurin
Die Thiopurin-Antimetabolite Azathioprin (AZA) und sein Metabolit 6-Mercaptopurin (6-MP) werden seit Beginn der 80ziger Jahre vermehrt eingesetzt. Verschiedene Studien sowie eine Meta-Analyse belegen die Wirksamkeit. Beim Einsatz bei der aktiven Erkrankung ergibt sich eine odds-ratio (OR) von 3,09 (gegenüber Placebo), in der Remissionserhaltung eine OR von 2,27 und bezüglich der Steroideinsparung eine OR von 3,69-4,64 wie auch in der Therapie von Fisteln (OR 4,64). Insgesamt profitieren etwa 50-67% der Patienten von dieser Therapie. Prinzipiell sind die beiden Substanzen austauschbar, wobei in Europa vornehmlich AZA, in den USA hauptsächlich 6-MP eingesetzt werden. Azathioprin selbst wird nicht-enzymatisch zu einem Teil zu 6-Mercaptopurin metabolisiert. 6-MP seinerseits wird durch 3 Enzymsysteme verstoffwechselt, die Xanthinoxidase (cave: Inhibition durch Allopurinol mit daraus resultierend toxischen Wirkstoffspiegeln; Dosisreduktion um 75% bei gleichzeitiger Medikation), die Hypoxanthin-Phosphoribosyltransferase und die Thiopurin-Methyl-Transferase (TPMT). Letztere ist insofern von Bedeutung, als etwa 0,3% der Bevölkerung eine genetisch determiniert verminderte Aktivität dieses Enzyms aufweisen, die ebenfalls zu einer deutlichen Zunahme der Wirkstoffspiegel führt, wodurch es zu ausgeprägten Nebenwirkungen der Therapie kommen kann, insbesondere zu schweren Leukopenien. Eine routinemäßige Bestimmung der TPMT-Aktivität erscheint jedoch nicht notwendig und ist nur bedingt sinnvoll, da nur 27% der beobachteten Leukopenien auf einem homozygoten Defekt der TPMT beruhen. Der Wirkungseintritt der Substanzen erfolgt verzögert nach 8-12 Wochen, kann jedoch bis zu 6 Monate betragen. Die übliche Dosis beträgt 2-2,5 mg/kg KG, die Therapie kann mit einer Initialdosis von 50 mg/die eingeleitet werden. Inwiefern eine weitere Dosiseskalation über die empfohlene Dosierung von 2,5 mg/kg KG hinaus effektiv ist, wird im Rahmen kontrollierter Studien geprüft. Eine klinische Untersuchung sowie eine Laborkontrolle (Blutbild, AP, ?-GT, GPT, Lipase, Kreatinin) ist nach 1, 2, 4, 6 und 8 Wochen sowie nachfolgend im Abstand von jeweils 4 Wochen durchzuführen. Die Dauer der Behandlung sollte aktuellen Empfehlungen zufolge mindestens vier Jahre betragen.

Methotrexat
Methotrexat (MTX) wurde vor der Therapie des M. Crohn lange zur Behandlung von Poriasis und der rheumatoider Arthritis eingesetzt. Sein Wirkungsmechanismus ist letztlich nicht ausreichend geklärt. Neben einer Inhibition der Zellteilung bewirkt es eine Inhibition der Zytokinsekretion sowie eine Hemmung der Migration immunkompetenter Zellen in die entzündete Mukosa. Es ist als Medikament der zweiten Wahl bei chronisch-aktivem Verlauf mit Unverträglichkeit oder fehlendem Ansprechen auf die Therapie mit Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin einzusetzen. In einer Plazebo-kontrollierten Studie (Patienten mit chronisch-aktivem Verlauf und Steroidabhängigkeit) erreichten 39,4% der mit MTX behandelten Patienten eine Remission, gegenüber 19,1% in der Placebo-Gruppe, wobei Patienten, die zuvor einer hohen Steroiddosis bedurft hatten (>20mg/die) stärker profitierten als Patienten mit niedrigerem Steroidbedarf. Die in dieser Studie eingesetzte Dosis betrug 25 mg i.m. einmal wöchentlich. Eine Wirkung der Medikation ist jedoch frühestens nach 8-wöchiger Behandlung zu erwarten. In einer Verlaufsstudie konnte bei Patienten, die auf die Initialtherapie angesprochen haben, die Wirksamkeit einer Remissionserhaltung mit MTX in einer Dosis von 15 mg i.m. einmal wöchentlich belegt werden. Eine orale Applikation ist in der Therapie des M. Crohn nicht ausreichend überprüft. Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen treten bei 50-70% der behandelten Patienten auf. Eine Diarrhoe, die von CED-Patienten als besonders störend empfunden wird, tritt in bis zu 10% der Fälle auf. Wichtige Nebenwirkungen sind überdies eine interstitielle Pneumonitis sowie eine Leukopenie mit konsekutiven opportunistischen Infektionen. Laborchemisch läßt sich bei bis zu 70% der Patienten während dreier Behandlungsjahre eine Erhöhung der Leberenzyme beobachten. Die Gesamtabbruchrate der MTX-Therapie liegt bei ca. 14%. Durch eine Substitution von Folsäure (5 mg/Woche) lassen sich leichtere Nebenwirkungen vermeiden. Klinische Kontrollen und Laborbestimmungen (Diff.-BB, AP oder -GT, GPT, Kreatinin, Albumin, Glucose) sollten nach 1, 2, 4, 8, und 12 Wochen erfolgen, danach alle 3 Monate durchgeführt werden.

Infliximab
Der chimäre monoclonale murin-humane anti-TNF?-Antikörper Infliximab ist nach den aktuellen Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrakungen erst bei Unverträglichkeit oder Wirkungslosigkeit der bisher vorgestellten Immunsuppressiva einzusetzen. Der Antikörper bindet sowohl lösliches als auch membrangebundenes TNF-?, über den letztgenannten Mechanismus wird schließlich die Apoptose der betroffenen Zellen ausgelöst. Im Rahmen der ACCENT I Studie zeigten nach 2 Wochen 58% der behandelten Patienten ein Ansprechen auf eine erste Infusion mit 5 mg/kgKG Infliximab; sie erreichen jedoch nicht alle eine komplette Remmission. Diese wird nach mehrfacher Infusion nach 30 Wochen bei 22,6% der Patienten (bezogen auf die Gesamt-Ausgangspopulation) im Vergleich zu 12,2% unter Placebo erreicht. Nach 54 Wochen lagen die Remissionsraten bei etwa 16% bzw. 8%, was einer ?number needed to treat? (NNT) von 12-13 Patienten entspricht. Wegen dieser hohen NNT in der Remissionserhaltung wird empfohlen, ein zusätzliches immunsuppressives Regime zur Remissionserhaltung zu etablieren. Weitere Studien werden klären müssen, welche Patientensubgruppe von dieser Therapie profitieren und welches Behandlungsregime die besten Resultate erzielt. Absolute Kontraindikationen gegen die Infliximab-Therapie stellen eine latente oder manifeste Tuberkulose sowie eine Herzinsuffizienz im Stadium NYHA III oder IV dar, ferner Tumorleiden, lymphoproliferative Erkrankungen, SLE und Urtikaria. Die Nebenwirkungen von Infliximab liegen in der Entwicklung opportunistischer Infektionen, allergischen Reaktionen, Blutbildveränderungen und Depressionen. Die sekundäre Entstehung von Malignomen kann nicht sicher ausgeschlossen werden, darüberhinaus müssen die Patienten auf mögliche unbekannte Langzeitrisiken hingewiesen werden Eine intensive Überwachung des Patienten während und für ca. 2 h nach der Infusion ist erforderlich. Klinische und laborchemische Kontrollen unter der Therapie (Diff.-BB, GPT, ?-GT, Bilirubin, CRP, Urinstatus) sollten nach 1, 2, 4, 6 und 8 Wochen erfolgen, anschließend monatlich. Eine zusammenfassende Darstellung der in der Standardtherapie in Abhängigkeit vom jeweiligen Krankheitsstadium eingesetzten Substanzen zeigt die
Tabelle 1.

Mycophenolat Mofetil
Mycophenolat Mofetil (MMF) ist allenfalls als Medikament der dritten Wahl bei chronisch-aktiver Erkrankung zu betrachten und sollte nur in besonderen Ausnahmefällen eingesetzt werden, etwa bei Unverträglichkeit oder Wirkungslosigkeit der o. g. Substanzen. Hierzu liegt jedoch nur eine randomisierte Studie vor, Fallserien sprechen hingegen gegen die Wirksamkeit von MMF. Cyclosporin A hat keinen Stellenwert in der Behandlung des chronisch-aktiven M. Crohn, Tacrolimus sollte allenfalls im Rahmen von Studien gegeben werden. Abschließend sei angemerkt, daß eine wirksame Kontrazeption für Patienten beiderlei Geschlechts unter den genannten Medikamenten bis 3-6 Monate nach Beendigung der Therapie obligat ist. Weitere Informationen zu den einzelnen Substanzen können im Internet der Seite des Kompetenznetzwerkes CED (http://www.kompetenznetz-ced.de/index.php?medikamentearzt) entnommen werden, überdies den Leitlinien der DGVS zur Diagnostik und Therapie des M. Crohn (http://www.dgvs.de/322.php)

Welche neuen Therapiemöglichkeiten werden derzeit diskutiert?
Trotz der derzeit weltweit laufenden Studien, die die Zahl von 150 überschreiten, hat sich bisher kein bewiesenermaßen effektives neues Therapeutikum identifizieren lassen. Zwar haben eine Reihe positiver Initialstudien Hoffnungen auf neue "biologische" Prinzipien geweckt, in weiteren Untersuchungen haben sich diese jedoch nicht bestätigen lassen. Insbesondere scheinen die auf einem einzigen Angriffspunkt beruhenden Therapien in einem komplexen Netzwerk proinflammatorischer Mediatoren nicht ausreichend wirken zu können. Zu diesen Substanzen zählen z. B. weitere TNF-Antikörper, Interleukin-12-Antikörper, Antikörper gegen Zelladhäsionsmoleküle (wie Natalizumab) oder die sog. MAP-Kinase-Inhibitoren, die in die intrazellulären Signaltransduktionswege eingreifen. Wachstumshormon, Wachstumsfaktoren (GCSF, GMCSF) oder das "anti-aging-Hormon" DHEA sind andere Vertreter einer langen Reihe von derzeit untersuchten Substanzen, deren mögliche Bedeutung noch nicht abschließend beurteilt werden kann. Die Induktion einer oralen Toleranz gegenüber den vermuteten pathogenen Antigenen des Darmlumens könnte einen weiteren interessanten Ansatz darstellen. Hier mag eine ?Impfung? mit Fragmenten bakterieller DNA oder der Einsatz von Probiotika erfolgreich sein. Erfolgversprechender noch scheint jedoch eine vergleichsweise alte Substanz: Cyclophosphamid konnte mit einem monatlichen Applikationschema bei 9 von 10 Patienten mit therapierefraktärem M. Crohn eine komplette Remission erreichen. Eine multizentrische Studie dazu wird in Kürze anlaufen.

Tabelle 1: Medikamentöse Therapie in den verschiedenen Krankheitsstadien: